司替戊醇干混悬剂，是石家庄四药集团开发的一款国内独家生产的“孤儿药”，用于治疗儿童难治性癫痫。今年一季度，这款“孤儿药”进入北京、上海、浙江等地的上百家二甲以上医疗机构，销售业绩良好。
“孤儿药”是指用于预防、治疗和诊断罕见病或极少见疾病的药物。罕见病儿童用药更是被称作“孤儿药”中的“孤儿”。石四药是如何在这个领域实现突破的？记者进行了采访。
日前，石四药原料药研究中心原料二部部长吕金伟正在实验室做试验。 河北日报记者 马彦铭摄
■ 开发“孤儿药”，既能满足国内患儿用药需求，又将在医药市场上具备较强竞争力
4月2日，在石家庄四药集团药物研究院，听到销售人员介绍司替戊醇干混悬剂的市场需求情况，石四药执行总裁、研发中心总经理孙立杰很欣慰。
“今年1月起，司替戊醇正式纳入医保，这样患者用药更有保障了。”孙立杰说，从研发立项到药品上市，足有10年时间，这款用于治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫（Dravet综合征）的“孤儿药”正在发挥其独特作用。
Dravet综合征是一种临床少见的儿童难治性癫痫综合征。作为顽固性癫痫的代表，Dravet综合征是国际抗癫痫联盟列出的最有害的癫痫病之一。Dravet综合征可能导致严重的癫痫性脑病，具有发病年龄早、发作频率高、智能损害严重、死亡率高等特点。
Dravet综合征已被列入我国《第一批罕见病目录》。相关数据显示，Dravet综合征总体发病率约为1/20000—40000，约占小儿各型肌阵挛性癫痫的29.5%，占3岁以内婴幼儿童癫痫的7%，是罕见病中相对常见的疾病。
由于我国人口基数大，按比例计算，罕见病的患病人数也不低。孙立杰说，这对企业来说既是机会，更是责任。
司替戊醇是治疗Dravet综合征最有效的药物之一，被认为是Dravet综合征的最后一道防线。2001年，司替戊醇被欧盟认定为“孤儿药”。由于司替戊醇原研药未在我国上市，国内患儿曾长时间无药可用或只能千方百计寻找昂贵进口药。
相对常见疾病，罕见病的患病人群少、市场需求低、研发成本高，制药企业通常不愿意投入资源进行研发和生产。近些年，石四药统筹推进创新药、仿制药、特色原料药和一致性评价品种的开发研究，重点研发适儿化、适老化药品。在确定研发品种时，孙立杰把目光投向了司替戊醇。
一面是国内患儿几乎无药可用的窘境，一面是国外相关药企不愿投入大量人力物力开拓中国市场。研发司替戊醇，既能满足国内患儿用药需求，又将在医药市场上具备较强竞争力。
司替戊醇有胶囊和干混悬剂两种剂型，干混悬剂是符合儿童生理特征的药物。石四药国内独家申报了司替戊醇干混悬剂的上市申请，并以“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”为由纳入优先审评品种名单。
■ 突破技术瓶颈，在合成工艺路线、药物制备方法等方面进行创新
前些年，石四药一直以大输液生产为主导，给人的印象曾是大输液“一业独大”。适应产业升级大势，石四药持续加强产学研用深度融合，近两年来在创新药、高端仿制药及特色原料药等领域取得不少创新成果。司替戊醇正是创新成果之一。
“生产一款高质量的仿制药，同样离不开创新。”孙立杰说，针对Dravet综合征，生产出一款适合中国人生命基因传承和身体素质特点的药品，关键在于突破技术瓶颈，跨过原研药合成方法专利障碍，在合成工艺路线、药物制备方法等方面进行技术创新。
当前的医药行业，“原料药+制剂”一体化发展已成为趋势。把原料药和制剂的生产技术都掌握在手，有利于药品品质稳定和控制成本。
石四药原料药研究中心原料二部部长吕金伟和研发人员一道，共同开发出了司替戊醇原料药。“仅参比制剂我们就投入近200万元。”吕金伟说，原料药是药品中的有效成分，研发生产特色原料药和专利原料药，需要企业投入大量资金、具备较强研发能力。
为了合成纯度更高的司替戊醇，研发人员费了不少心思。
吕金伟介绍，司替戊醇化合物分子中存在顺反异构体，其中能够产生药效的是反式异构体，顺式异构体则几乎没有作用。经过反复试验，研发人员创新性采用逆向合成法，通过多次化学反应，产生顺式的司替戊醇中间体杂质。该合成方法获得发明专利，最终可得到高纯度、高品质的司替戊醇中间体杂质，所得产物可直接作为监控司替戊醇中间体或者司替戊醇产品中杂质含量检测的优质标准品。
通过创新，保证药品疗效和安全。生产司替戊醇原料药和制剂，石四药共获得4项发明专利，涉及原料药、分析检测、制剂。
在石四药209车间，12列条包装盒联动生产线上，产出的药品正匀速前行。车间负责人介绍，209车间全部采用自动化、智能化生产设备，实现了生产原料全自动密闭转运，在大幅提高生产效率的同时，能够进一步确保产品整体质量。
采访结束，已经过了下班时间，但药物研究院实验室的研发人员仍在忙着做实验、分析数据。
目前，石四药在研新产品达200多个，涉及抗肿瘤、抗病毒、心血管、消化、麻醉等领域，药物研发也开始从仿制迈向原始创新。“石四药有研发人员500多名，其中大部分是30岁左右的年轻人。我们有信心，靠自己的努力，生产出更多符合市场和人们期待的‘中国药’。”孙立杰表示，技术创新和社会责任推动石四药成功打破技术壁垒，为罕见病患者提供了可及且经济的治疗方案，使“孤儿药”不再孤单。（河北日报记者 马彦铭）
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